En la mayoría de los casos la causa no es conocida, se considera que responde a combinación de factores genéticos y ambientales. Si hay una historia familiar de la enfermedad , se denomina ELA de forma genética y si no la hay , se denomina ELA de forma esporádica.

En aproximadamente un 20% de los pacientes se ha identificado una mutación genética . La primera mutación  en describirse fue SOD1.  Se han ido agregando al menos 20 genes identificados que estarían relacionados con la enfermedad pero no necesariamente como causa directa. Algunas de estas mutaciones han sido encontradas en pacientes sin historia familiar de la enfermedad.

El año 2011 se identificó la mutación de otro gen llamado C9ORF7 que se encuentra presente en la enfermedad de la demencia fronto-temporal y en la esclerosis lateral amiotrófica.