El síntoma principal es la falta de fuerza (paresia) que puede afectar distintos músculos dependiendo de donde se inicia el proceso degenerativo de las neuronas motoras. De esta manera se pueden ver afectados los músculos de las extremidades superiores e inferiores, tórax, abdomen, cuello, faringe y laringe. La paresia se inicia en forma asimétrica y progresa en general a segmentos contiguos.

También se produce rigidez (espasticidad) y lentitud de los movimientos llamado síndrome piramidal.

Pueden estar presentes otros síntomas como calambres, movimientos espontáneos de las fibras musculares (fasciculaciones) y dificultad respiratoria ante esfuerzos.

Hay que tener en consideración que la combinación de estos síntomas varía en cada persona.